Posted by on 19 kwietnia 2018

W szczególności mutacja p.E3K w EHHADH skierowała zmutowane białko głównie do mitochondriów zamiast peroksysomów (ryc. S3 w dodatkowym dodatku), w wyniku stworzenia nowego sygnału ukierunkowującego w N-końcu białka. To odkrycie jest zgodne z powszechnym przekonaniem, że motywy kierujące do białek mitochondrialnych często występują na N-końcu białka i że motywy celujące na białka peroksysomalne występują na C-końcu białka. Przemęczenie białka peroksysomalnego do mitochondriów występuje w innej chorobie metabolicznej, autosomalnej recesywnej pierwotnej hiperoksalurii.30 W tym przypadku jednak przyczyną choroby jest brak enzymatycznej aktywności peroksysomalnej. Ponieważ mitochondria są krytyczne dla produkcji energii w kanalikach proksymalnych nerki, badaliśmy wpływ nieprawidłowo skierowanego mutanta EHHADH na funkcje mitochondrialne. Pomiary respiratoryczne komórek eksprymujących zmutowany EHHADH wykazały zmniejszoną zdolność szlaku oksydatywnej fosforylacji, a spektroskopia 1H-NMR próbek moczu od dotkniętych członków rodziny wykazała specyficzne podwyższenie metabolitów mitochondrialnych.
Nasze dane sugerują, że wyizolowane kompleksy łańcucha oddechowego działają normalnie, ale aktywność systemu fosforylacji (np. Funkcja syntazy ATP) staje się ograniczająca szybkość. Jeden z możliwych mechanizmów dominującego negatywnego działania zmutowanego białka EHHADH na funkcjonowanie mitochondriów obejmuje upośledzone beta-utlenianie kwasów tłuszczowych. Istnieje wysoki stopień homologii pomiędzy peroksysomalnym białkiem bifunkcjonalnym (EHHADH) a mitochondrialnym trifunkcyjnym białkiem, które odgrywa dominującą rolę w ogólnej produkcji energii. Ponieważ mitochondrialne trifunkcyjne białko jest heterodimerycznym oktamerem, zmutowany EHHADH (który po imporcie i utracie jego sekwencji liderowej wykazuje wysoką homologię z mitochondrialnym trifunkcyjnym białkiem) wydaje się oddziaływać z normalnymi mitochondrialnymi podjednostkami mitochondrialnego trifunkcyjnego białka i funkcjonalnie zakłócać niektóre z tych multimerów (rysunek 3C i 3D). Stopień dysfunkcji zależy od stosunku nieprawidłowych do prawidłowych podjednostek i powinowactwa zmutowanego białka EHHADH do partnerów oktamerowych. W każdym razie wydaje się, że występuje wystarczające zakłócenie metabolizmu energii mitochondrialnej, aby upośledzić reabsorpcję w kanalikach proksymalnych nerek, co wskazują nasze wyniki kliniczne oraz nasze badania in vivo i in vitro. Nie można jednak wykluczyć możliwości dodatkowego dominującego negatywnego wpływu zmutowanego EHHADH na funkcję peroksysomalną.
Odkrycia w tej rodzinie wskazują, że monogeniczny defekt prowadzący do wewnątrzkomórkowego błędnego nakierowania zmutowanego białka może spowodować uszkodzenie mitochondrialne i izolowaną chorobę narządu – w tym przypadku zespół nerkowy Fanconiego.31 Wyjaśnienie leży w wyjątkowych i szczególnych wymaganiach energetycznych proksymalnego cylindrycznego komórki do utleniania kwasów tłuszczowych w połączeniu z pojedynczym rozbiciem mitochondrialnego beta-oksydacji przez niedobór zmutowanego białka peroksysomalnego Wyjaśnienie tej wady pozwala na molekularne badania przesiewowe innych członków rodziny i możliwość wczesnej interwencji w celu zapobiegania krzywicy.
[podobne: fizjoterapeuta, wkładki ortopedyczne, Autyzm kielce ]

Powiązane tematy z artykułem: Autyzm kielce fizjoterapeuta wkładki ortopedyczne

Posted by on 19 kwietnia 2018

W szczególności mutacja p.E3K w EHHADH skierowała zmutowane białko głównie do mitochondriów zamiast peroksysomów (ryc. S3 w dodatkowym dodatku), w wyniku stworzenia nowego sygnału ukierunkowującego w N-końcu białka. To odkrycie jest zgodne z powszechnym przekonaniem, że motywy kierujące do białek mitochondrialnych często występują na N-końcu białka i że motywy celujące na białka peroksysomalne występują na C-końcu białka. Przemęczenie białka peroksysomalnego do mitochondriów występuje w innej chorobie metabolicznej, autosomalnej recesywnej pierwotnej hiperoksalurii.30 W tym przypadku jednak przyczyną choroby jest brak enzymatycznej aktywności peroksysomalnej. Ponieważ mitochondria są krytyczne dla produkcji energii w kanalikach proksymalnych nerki, badaliśmy wpływ nieprawidłowo skierowanego mutanta EHHADH na funkcje mitochondrialne. Pomiary respiratoryczne komórek eksprymujących zmutowany EHHADH wykazały zmniejszoną zdolność szlaku oksydatywnej fosforylacji, a spektroskopia 1H-NMR próbek moczu od dotkniętych członków rodziny wykazała specyficzne podwyższenie metabolitów mitochondrialnych.
Nasze dane sugerują, że wyizolowane kompleksy łańcucha oddechowego działają normalnie, ale aktywność systemu fosforylacji (np. Funkcja syntazy ATP) staje się ograniczająca szybkość. Jeden z możliwych mechanizmów dominującego negatywnego działania zmutowanego białka EHHADH na funkcjonowanie mitochondriów obejmuje upośledzone beta-utlenianie kwasów tłuszczowych. Istnieje wysoki stopień homologii pomiędzy peroksysomalnym białkiem bifunkcjonalnym (EHHADH) a mitochondrialnym trifunkcyjnym białkiem, które odgrywa dominującą rolę w ogólnej produkcji energii. Ponieważ mitochondrialne trifunkcyjne białko jest heterodimerycznym oktamerem, zmutowany EHHADH (który po imporcie i utracie jego sekwencji liderowej wykazuje wysoką homologię z mitochondrialnym trifunkcyjnym białkiem) wydaje się oddziaływać z normalnymi mitochondrialnymi podjednostkami mitochondrialnego trifunkcyjnego białka i funkcjonalnie zakłócać niektóre z tych multimerów (rysunek 3C i 3D). Stopień dysfunkcji zależy od stosunku nieprawidłowych do prawidłowych podjednostek i powinowactwa zmutowanego białka EHHADH do partnerów oktamerowych. W każdym razie wydaje się, że występuje wystarczające zakłócenie metabolizmu energii mitochondrialnej, aby upośledzić reabsorpcję w kanalikach proksymalnych nerek, co wskazują nasze wyniki kliniczne oraz nasze badania in vivo i in vitro. Nie można jednak wykluczyć możliwości dodatkowego dominującego negatywnego wpływu zmutowanego EHHADH na funkcję peroksysomalną.
Odkrycia w tej rodzinie wskazują, że monogeniczny defekt prowadzący do wewnątrzkomórkowego błędnego nakierowania zmutowanego białka może spowodować uszkodzenie mitochondrialne i izolowaną chorobę narządu – w tym przypadku zespół nerkowy Fanconiego.31 Wyjaśnienie leży w wyjątkowych i szczególnych wymaganiach energetycznych proksymalnego cylindrycznego komórki do utleniania kwasów tłuszczowych w połączeniu z pojedynczym rozbiciem mitochondrialnego beta-oksydacji przez niedobór zmutowanego białka peroksysomalnego Wyjaśnienie tej wady pozwala na molekularne badania przesiewowe innych członków rodziny i możliwość wczesnej interwencji w celu zapobiegania krzywicy.
[podobne: fizjoterapeuta, wkładki ortopedyczne, Autyzm kielce ]

Powiązane tematy z artykułem: Autyzm kielce fizjoterapeuta wkładki ortopedyczne