Posted by on 11 lipca 2018

W zespole nerkowym Fanconiego dysfunkcja w proksymalnych komórkach kanalikowych prowadzi do utraty nerek wody, elektrolitów i składników odżywczych o niskiej masie cząsteczkowej. W przypadku większości izolowanych zespołów Fanconiego przyczyna genetyczna i leżąca u podstaw wada pozostają nieznane. Metody
Klinicznie i genetycznie scharakteryzowaliśmy członków pięcioosobowej czarnej rodziny z izolowanym autosomalnie dominującym zespołem Fanconiego. Przeprowadziliśmy analizę wiązań genowych, sekwencjonowanie genów, biochemiczne i komórkowe badania biologiczne komórek proksymalnych nerki, badania myszy z nokautem i oceny funkcjonalne mitochondriów. Mocz badano przy użyciu spektroskopii magnetycznego rezonansu jądrowego protonów (1H-NMR).
Wyniki
Powiązaliśmy fenotyp zespołu Fanconiego tej rodziny z pojedynczym locus na chromosomie 3q27, gdzie heterozygotyczna mutacja missense w EHHADH segregowała się z chorobą. Mutacja p.E3K wytworzyła nowy motyw kierowania mitochondrialnego w N-końcowej części EHHADH, enzymu, który bierze udział w oksydacyjnym utlenianiu kwasów tłuszczowych i ulega ekspresji w kanaliku proksymalnym. Badania immunocytofluorescencji wykazały błędne przyporządkowanie zmutowanego EHHADH do mitochondriów. Badania proksymalnych komórek kanalików ujawniły upośledzoną fosforylację oksydacyjną mitochondriów i defekty w transporcie płynów i analogu glukozy w nabłonku. Spektroskopia 1H-NMR wykazała podwyższone poziomy metabolitów mitochondrialnych w moczu od dotkniętych członków rodziny. Myszy Ehhadh nokaut nie wykazywały żadnych nieprawidłowości w komórkach kanalików nerkowych, co wskazuje na dominującą negatywną naturę mutacji, a nie na haploinsuficiency.
Wnioski
Prześladowanie peroksysomalnego EHHADH zakłóca metabolizm mitochondrialny i prowadzi do zespołu Fanconiego; wskazuje to na centralną rolę mitochondriów w proksymalnej funkcji kanalików. Dominujący negatywny wpływ źle nakierowanego białka dodaje do spektrum monogenicznych mechanizmów zespołu Fanconiego. (Finansowane przez Siódmy Program Ramowy Komisji Europejskiej i inne.)
Wprowadzenie
Nerka odgrywa kluczową rolę w utrzymaniu homeostazy płynów i elektrolitów. U dorosłych, selektywna filtracja kłębuszków nerkowych produkuje codziennie ponad 150 litrów ultrafiltratu, z których 99% musi zostać ponownie wchłonięte przez wysoce wyspecjalizowane segmenty kanalika nerkowego. Upośledzona funkcja pierwszego odcinka kanalika proksymalnego może powodować masywne i zagrażające życiu straty płynów, elektrolitów i składników odżywczych o małej masie cząsteczkowej. Taka dysfunkcja, znana jako zespół Fanconiego od wczesnych lat XX wieku (dla historycznego przeglądu, patrz Kleta i Gahl1), najczęściej występuje u dzieci jako część wielosystemowych chorób metabolicznych, takich jak cystyna, choroba Dicka, zespół Fanconiego-Bickela, okołokruchowa (zespół Lowe a), tyrozynemia typu I, choroba Wilsona, nietolerancja fruktozy, galaktozemia, zespół ARC (artrogrypoza, dysfunkcja nerek i cholestaza) oraz zaburzenia mitochondrialne
[patrz też: diagnoza autyzmu, promazyna, kursy fizjoterapia ]

Powiązane tematy z artykułem: diagnoza autyzmu kursy fizjoterapia promazyna

Posted by on 11 lipca 2018

W zespole nerkowym Fanconiego dysfunkcja w proksymalnych komórkach kanalikowych prowadzi do utraty nerek wody, elektrolitów i składników odżywczych o niskiej masie cząsteczkowej. W przypadku większości izolowanych zespołów Fanconiego przyczyna genetyczna i leżąca u podstaw wada pozostają nieznane. Metody
Klinicznie i genetycznie scharakteryzowaliśmy członków pięcioosobowej czarnej rodziny z izolowanym autosomalnie dominującym zespołem Fanconiego. Przeprowadziliśmy analizę wiązań genowych, sekwencjonowanie genów, biochemiczne i komórkowe badania biologiczne komórek proksymalnych nerki, badania myszy z nokautem i oceny funkcjonalne mitochondriów. Mocz badano przy użyciu spektroskopii magnetycznego rezonansu jądrowego protonów (1H-NMR).
Wyniki
Powiązaliśmy fenotyp zespołu Fanconiego tej rodziny z pojedynczym locus na chromosomie 3q27, gdzie heterozygotyczna mutacja missense w EHHADH segregowała się z chorobą. Mutacja p.E3K wytworzyła nowy motyw kierowania mitochondrialnego w N-końcowej części EHHADH, enzymu, który bierze udział w oksydacyjnym utlenianiu kwasów tłuszczowych i ulega ekspresji w kanaliku proksymalnym. Badania immunocytofluorescencji wykazały błędne przyporządkowanie zmutowanego EHHADH do mitochondriów. Badania proksymalnych komórek kanalików ujawniły upośledzoną fosforylację oksydacyjną mitochondriów i defekty w transporcie płynów i analogu glukozy w nabłonku. Spektroskopia 1H-NMR wykazała podwyższone poziomy metabolitów mitochondrialnych w moczu od dotkniętych członków rodziny. Myszy Ehhadh nokaut nie wykazywały żadnych nieprawidłowości w komórkach kanalików nerkowych, co wskazuje na dominującą negatywną naturę mutacji, a nie na haploinsuficiency.
Wnioski
Prześladowanie peroksysomalnego EHHADH zakłóca metabolizm mitochondrialny i prowadzi do zespołu Fanconiego; wskazuje to na centralną rolę mitochondriów w proksymalnej funkcji kanalików. Dominujący negatywny wpływ źle nakierowanego białka dodaje do spektrum monogenicznych mechanizmów zespołu Fanconiego. (Finansowane przez Siódmy Program Ramowy Komisji Europejskiej i inne.)
Wprowadzenie
Nerka odgrywa kluczową rolę w utrzymaniu homeostazy płynów i elektrolitów. U dorosłych, selektywna filtracja kłębuszków nerkowych produkuje codziennie ponad 150 litrów ultrafiltratu, z których 99% musi zostać ponownie wchłonięte przez wysoce wyspecjalizowane segmenty kanalika nerkowego. Upośledzona funkcja pierwszego odcinka kanalika proksymalnego może powodować masywne i zagrażające życiu straty płynów, elektrolitów i składników odżywczych o małej masie cząsteczkowej. Taka dysfunkcja, znana jako zespół Fanconiego od wczesnych lat XX wieku (dla historycznego przeglądu, patrz Kleta i Gahl1), najczęściej występuje u dzieci jako część wielosystemowych chorób metabolicznych, takich jak cystyna, choroba Dicka, zespół Fanconiego-Bickela, okołokruchowa (zespół Lowe a), tyrozynemia typu I, choroba Wilsona, nietolerancja fruktozy, galaktozemia, zespół ARC (artrogrypoza, dysfunkcja nerek i cholestaza) oraz zaburzenia mitochondrialne
[patrz też: diagnoza autyzmu, promazyna, kursy fizjoterapia ]

Powiązane tematy z artykułem: diagnoza autyzmu kursy fizjoterapia promazyna